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2020年6月19日/医麦客新闻 eMedClub News/--从人类身上分离出来的自然产生的干细胞已经用于治疗几十年了。这主要涉及到原代细胞的移植，如造血干细胞（HSC）和间充质干细胞（MSC），以及最近的多能干细胞（PSC）衍生物的移植。
▲干细胞治疗的时间表
（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）
而细胞工程技术的出现引领了新一代基于干细胞的疗法，极大地扩展了其治疗用途。这些下一代干细胞被用作递送系统，用于改善药物和溶瘤病毒对顽固性肿瘤的输送，并且还被工程化为具有血管生成，神经营养和抗炎分子，以加速受损或患病组织的修复。此外，基因治疗和基因编辑技术正在被用于制造干细胞衍生物，其功能、特异性和反应性都比天然细胞更好。总的来说，依附于基因与细胞改造的新一代干细胞治疗技术，目前主要被应用于两大领域，药物的运输与细胞治疗。▲ 干细胞“工具箱”及其在开发下一代干细胞中的应用
（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）
干细胞具有天然的肿瘤迁徙特性，也就是在输入体内后会自发的向肿瘤组织靠拢，因此在干细胞中包装抗癌药可以使这些药物更易于进入肿瘤和/或转移灶，同时降低全身毒性。目前，神经干细胞（NSCs）与间充质干细胞（MSCs）已经被广泛地应用于抗肿瘤药物的传递研究中，因为它们相对而言不具有免疫原性，并且会响应肿瘤分泌的趋化因子，血管生成因子和/或炎症信号而向肿瘤迁移。其中最有前途的方法是利用干细胞装载前药转化酶、细胞凋亡诱导因子基因或溶瘤病毒（OVs），这些方法均已通过临床测试。▲ 干细胞作为药物载体治疗癌症的例子
（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）
下一代干细胞本身也可以作为治疗剂，在免疫肿瘤学、组织修复和遗传疾病等多种应用中发挥作用。在免疫肿瘤学中，下一代造血干细胞(HSC)可以通过其多谱系移植能力提供长期的抗原特异性免疫，而下一代多能干细胞（PSC）的分化则可能提供“现货型”抗原特异性免疫疗法。为了用于组织修复，对干细胞进行了改造以使其过表达神经营养因子，抗炎性细胞因子或血管生成因子，从而促因损伤或疾病而受损的组织的愈合或恢复。最后，为了治疗遗传性疾病，下一代干细胞被用于提供长期的酶替代，以纠正或消除致病突变的影响。因此，在确保安全性的同时，提供长期持续性治疗的工程方法对取得足够的治疗益处是必要的。使用TCR或CAR的工程T细胞进行过继细胞疗法已经探索了数十年。在血液肿瘤中取得的的显著临床效果使美国FDA批准了两种靶向CD19的CAR-T细胞疗法，Kymriah（Novartis）和Yescarta（吉利德/Kite Pharma），用于治疗B细胞急性淋巴细胞白血病和复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。目前还正在开发更多工程化T细胞疗法以针对多种癌症，同时也在HIV等领域进行探索。在众多开发方向中，也有兴趣在于在干细胞（包括HSC，MSC和PSC）领域中应用TCR和CAR技术，以期延长抗原特异性免疫应答的时间，扩大其应用范围，以及产生现成的抗原特异性细胞疗法。▲ 干细胞诱导抗原特异性抗肿瘤免疫的例子
（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）
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基因治疗旨在为具有致病性遗传突变的患者提供纠正性、功能性基因替代。将基因治疗应用于HSC是目前临床研究的热点领域，可作为遗传性血液病、原发性免疫缺陷等的治疗选择。
例如，2016年5月，EMA批准了葛兰素史克（GSK）公司的离体HSC基因疗法Strimvelis上市，用于治疗腺苷酸脱氢酶（ADA）缺失导致的严重联合免疫缺陷（SCID）(GSK于2018年将其出售给Orchard Therapeutics公司，现在由Orchard Therapeutics出售)。此外，2019年6月，EMA还批准了蓝鸟生物的离体HSC基因疗法Zyntelgo上市，用于治疗12岁及以上的非β0/β0基因型输血依赖性β-地中海贫血(TDT)患者，在今年1月中旬，这款基因疗法在德国正式推出上市，进行商用。其他基于HSC的基因治疗产品正在临床试验中。例如，近期发表的一项关于成功慢病毒递送的HSC基因疗法治疗Fanconi贫血患者的临床研究和自体HSC基因疗法用于治疗HIV相关淋巴瘤患者的临床研究（I期试验NCT02797470）正在进行中。除了HSC外，利用干细胞的基因疗法也正在探索用于治疗其他遗传性疾病。干细胞的体外基因编辑可以针对内源性基因位点，以覆盖或纠正基因突变。基因编辑还可以用于破坏特定位点的基因表达，以改善体内功能，或在其他情况下，改善患者体内细胞的持久性。到目前为止，在各种临床前实例中，已通过基因编辑实现了对诱导多能干细胞（iPSC）中致病突变的校正，而对HSC的基因编辑已进入临床试验阶段。▲ 临床试验和临床前开发中的基因编辑干细胞的例子
（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）
在过去的50-60年中，干细胞领域发生了巨大的变化，一些已经获批上市应用于临床。作为一类保有有增殖分化功能的细胞，干细胞有着其独特的治疗优势，同时，如果要进入临床使用，每种类型的干细胞也都有自身的一系列挑战需要克服。例如基于HSC的疗法的HLA匹配所需的时间和精力，关于获取胎儿组织来源干细胞的伦理困境，以及过去的MSC和心脏干细胞临床试验失败或基于PSC疗法的致瘤风险等。通过使用工程技术方法有望克服其中一些挑战，这些方法可提高其特异性和功效或将应用范围扩大到新的治疗领域。目前，干细胞治疗技术仍在不断前进并快速发展着，有望给更多患者带来治疗的可能。
2020年7月19日-21日，在聚焦肿瘤免疫、新型抗体、干细胞再生医学、基因治疗等四个热门生物医药领域的2020 BPIT 生物药创新技术大会上，第二届国际干细胞产业转化领袖峰会将作为分会场之一邀请到多位著名专家学者分享干细胞领域的研究开发进展与最新相关政策等。
届时，我们将相聚中国南京国际青年文化中心，共享这一学术盛宴！邮箱：service_tlb@163.com(资料回执)参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41573-020-0064-x